“不死的癌症”红斑狼疮或有药可医

2023年12月11日，著名香港影视演员周海媚因长期受红斑狼疮困扰，不幸于北京离世，享年57岁。周海媚的离世，让公众再次感受到红斑狼疮这种“不死的癌症”的残酷。不过，最近以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法为代表的新药开发展现出令人鼓舞的临床试验结果，最长无症状缓解期已达到22个月，有望为红斑狼疮治疗带来新的希望。

全球首个接受CAR-T细胞疗法的红斑狼疮患者，无症状缓解期已超过22个月。(资料图)

我国发病率居全球第二

红斑狼疮一般指系统性红斑狼疮，这是一种系统性自身免疫疾病，由于患者免疫系统产生针对自身细胞的细胞核的抗体，从而引导白血病错误攻击自身健康组织器官而使人患病，可导致肾脏、心血管、肺、消化系统、血液系统、血管、眼部等多器官损伤。最明显的症状就是面颊出现“蝶形红斑”，因其看起来像狼咬伤的一样，19世纪中叶的人们将其称为“狼疮”，该名称一直沿用至今。

截至目前，系统性红斑狼疮的发病机制尚未完全阐明，与遗传、激素、环境等多种因素有关。一部分系统性红斑狼疮患者呈家族遗传特性，但是尚未找到特定的基因，一般认为存在多个易感基因，而且环境因素也会触发这些易感基因。据《柳叶刀》杂志一项研究显示，在同卵双胞胎中，如果其中一方受到影响，另一方也有24%的机会患上这种疾病。雌性激素、阳光、吸烟、维生素D缺乏和某些感染等环境因素也会增加患病风险。

系统性红斑狼疮症状复杂多样，容易与其他疾病混淆，导致误诊。系统性红斑狼疮的常见症状包括关节疼痛和肿胀、发烧、胸痛、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、感觉疲倦以及最常见于面部的红疹，由于疾病本身和长期用药带来的副作用等原因，系统性红斑狼疮患者还会出现贫血、血小板减少症、心脏病、肾衰竭、神经性疾病等相关病症，导致该病的诊断和治疗更加困难。迄今为止，系统性红斑狼疮仍然不可治愈，多数患者面临着疾病反复复发，复发率接近60%，严重时会危及生命，因此被称为“不死的癌症”。

全球系统性红斑狼疮发病率约为每10万人20-70例，患者男女比例约为1∶9，以15-45岁患者居多，平均发病年龄在30岁左右，显示系统性红斑狼疮患者多为育龄女性。研究显示，非洲、加勒比地区和中国血统的人比欧洲血统的人面临更高的风险。

据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》显示，我国系统性红斑狼疮患者约有100万人，接近全球人数的1/3，总数位居全球第一，发病率位居第二。我国系统性红斑狼疮患者的平均发病年龄为30.7岁，女∶男为12∶1，其中40岁以下患者超过84%。目前我国系统性红斑狼疮患者的10年生存率虽已升至89%，与发达国家相当，但25-30年后的存活率呈断崖式下降，仅为30%。

治疗手段不断进化

目前用于治疗系统性红斑狼疮的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白等。来自中国系统性红斑狼疮研究协作组的数据显示，我国84%的患者正在使用激素治疗，其中部分患者用于维持治疗的激素剂量偏大，不良反应也随着剂量增加而增多，仅不到1%的患者能够达到无药物治疗疾病完全缓解。另外激素的长期使用会产生严重的副作用，如肥胖、多毛等，有些患者难以接受随意停药，导致治疗效果大打折扣。

目前，国内外正在努力开发更具针对性的靶向药物，希望能更加有效地控制病情，减少复发，同时减少激素类药物的使用，从而减轻副作用的产生。

2011年，美国FDA正式批准贝利尤单抗(belimumab)用于治疗成人系统性红斑狼疮，这是全球首个针对系统性红斑狼疮的靶向治疗药物。贝利尤单抗靶向是一种名为B淋巴细胞刺激剂的蛋白质，抑制该蛋白与B细胞的结合，从而这种蛋白质可能会减少异常细胞的影响，而异常细胞被认为是狼疮发展的一个因素。据2011年发表在《柳叶刀》上一项随机对照多中心的临床Ⅲ期试验结果显示，与对照安慰剂先比，贝利尤单抗在治疗52周内能显著改善患者系统性红斑狼疮症状。2019年和2020年，美国FDA还相继批准了贝利尤单抗用于治疗5岁以下儿童狼疮和成人狼疮肾脏累及患者。

2021年7月，FDA批准第二种治疗成人系统性红斑狼疮的第二个靶向疗法——anifrolumab单抗。该单抗由阿斯利康开发，用于治疗接受过标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮成人患者。该单抗靶向一种叫做Ⅰ型干扰素受体的关键蛋白质。这种蛋白质作为一种传递器，放大来自Ⅰ型干扰素作为微小信使的信号，以激活免疫系统，并可能引发严重的炎症。在多达80%的成年狼疮患者和多达90%的儿童狼疮患者中，都发现存在Ⅰ型干扰素信号，而anifrolumab单抗正是抑制过量的Ⅰ型干扰素信号。两项大规模临床Ⅲ期试验的综合数据显示，在标准治疗之外接受anifrolumab单抗治疗的患者比在标准治疗之外接受安慰剂治疗的患者有更多的改善，而且anifrolumab单抗能减缓狼疮疾病进程，改善皮肤狼疮和关节疼痛，并能逐渐减少糖皮质激素剂量。

由于作用更直接、副作用更小，靶向抗体药物等生物制剂有望在系统性红斑狼疮治疗中发挥更大的作用。不过这类靶向抗体药物也只能短时间缓解患者的症状，因此科学家仍然需要进一步寻找疗效更显著、更持久的疗法。

CAR-T疗法带来新希望

自从2017年，美国FDA批准治疗血液癌症的首个嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法以来，科学家和新药开发公司正在积极拓展CAR-T细胞疗法的用途，包括系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。2022年9月，德国埃尔兰根-纽伦堡大学的研究人员在国际著名医学期刊《自然医学》发表一项临床Ⅰ期试验结果，为CAR-T细胞疗法治疗系统性红斑狼疮带来新的希望，也激起了全球系统性红斑狼疮CAR-T细胞疗法的开发热潮。

CAR-T细胞疗法是先将患者的自身T细胞取出，通过基因工程技术，对患者T细胞进行改造，在其表面合成两种额外的抗原蛋白，一种负责识别靶标细胞，另一种负责协助T细胞攻击靶标细胞，这两种蛋白即为嵌合抗原受体，接下来，科学家在实验室内大量扩增这种CAR-T细胞，然后再注射回患者体内，大量的CAR-T细胞就会准确找到并杀死靶标细胞，从而达到治疗目的。不同于普通药物，这种CAR-T疗法最关键的是来自患者自身、经过基因改造的T细胞，因此这种CAR-T细胞也被称为“活细胞药物”。

在德国埃尔兰根-纽伦堡大学开展的临床试验中，研究人员针对CD19阳性的B细胞制备了CAR-T细胞，使其攻击患者的B细胞，以减少B细胞对自身正常细胞的错误攻击。共有四名女性和一名男性接受了经过改造的CAR -T细胞输注，患者的B细胞水平迅速降至接近零，有害的自身抗核抗体急剧下降，包括疲劳在内的疾病症状迅速改善。3个月后，五名患者的病情均得到缓解，他们在治疗结束后几个月没有服用狼疮药物，表明靶向CD19阳性B细胞的CAR-T细胞对治疗系统性红斑狼疮是安全的，且可能具有优于目前已有疗法的疗效。

其实早在2021年8月，该研究团队已在《新英格兰医学杂志》上公布了其中一个女性病例的治疗过程。这位20岁的女性患者患有严重难治性系统性红斑狼疮，表现为活动性狼疮性肾炎、肾病综合征、心包炎、胸膜炎、皮疹、关节炎等多种病症，而且有心内膜炎史。在此之前，患者已接受了羟氯喹、大剂量糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯和他克莫司等药物治疗，并输注了贝利单抗和利妥昔单抗进行B细胞靶向治疗，但是都不能控制症状、消耗B细胞或消除自身免疫。经过CAR - T细胞输注治疗后，该患者没有出现于CAR-T细胞治疗相关的不良反应，其多项指标也得到显著改善，其主要症状基本消失，而且至少22个月没有出现复发，这是非常令人鼓舞的个案治疗结果。

据《自然》网站2023年10月13日报道，该团队2023年5月发布了最新临床试验结果，显示7名患者对CAR-T细胞疗法有不错的反应，平均缓解期达到13个月，最长缓解期达22个月，这无疑是非常令人振奋的消息。自2022年9月《自然医学》公布第一项CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮的临床试验结果之后，CAR-T细胞疗法已席卷红斑狼疮等自身免疫疾病领域，全球已有超过10项的类似临床试验已完成注册或正在开展，包括全球医药巨头诺华公司等CAR-T细胞疗法的领头羊公司也参与其中，显示全球生物医药公司对该疗法的巨大兴趣和信心。这些新开发的CAR-T细胞疗法大多靶向CD19阳性B细胞，少数靶向BCMA(B细胞成熟抗原)阳性的浆细胞(主要功能是产生抗体)。大多处于临床Ⅰ期试验，也有少数马上进入临床Ⅱ期。

不过鉴于CAR - T细胞疗法在癌症患者身上有严重的副作用，导致致命的细胞因子释放综合征和神经毒性，因此系统性红斑狼疮的CAR-T细胞疗法副作用也是各个临床试验首先要关注的问题。从目前的早期临床试验结果来看，接受CAR - T细胞输注治疗的系统性红斑狼疮患者几乎没有出现细胞因子释放综合征、神经毒性或感染等严重副作用。

目前诺华等生物医药公司正在积极推动系统性红斑狼疮CAR - T细胞疗法更大规模的临床试验，以进一步验证这些令人鼓舞的早期安全性和有效性临床试验结果，预期在未来几年将有更多的临床试验结果出炉，非常值得期待。尽管CAR - T细胞疗法面临治疗成本高昂等问题，但是一旦在更大规模的临床试验中显示其更好的安全性和更长期的疗效，CAR - T细胞疗法有望成为系统性红斑狼疮患者的重要治疗选择。

南方周末特约撰稿 汤波